“Naši životni izbori utječu na naš epigenom. Epigenetika nam pokazuje da nismo posve determinirani naslijeđenim genima, već da i naš stil života određuje našu sudbinu. Ako je genom hardver, onda je epigenom softver”, riječi su kojima nam prof. dr. sc. Vlatka Zoldoš nastoji približiti epigenetiku, granu znanosti koja se bavi proučavanjem promjena ponašanja gena u odnosu na okolišne čimbenike a da te promjena uključuje samu genetičku uputu sadržanu u genima.

Zoldoš je znanstvenica i profesorica na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu gdje je osnovala Laboratorij za epigenetiku na Zavodu za molekularnu biologiju Biološkog odsjeka. Kolegij Epigenetike koji predaje uz Genetiku osmislila je sama i uvela ga na studij Molekularne biologije. Kako ističe, mahom najbolji studenti dolaze raditi doktorate u njezin Laboratorij za epigenetiku koji je sada i dio Centra izvrsnosti za personaliziranu brigu o zdravlju, a upravo to joj je, kaže, najveće priznanje da dobro radi svoj posao.

Za početak – što je točno epigenetika?

Prilikom oplodnje, kada nastaje nova jedinka, nasljeđujemo 23 kromosoma od majke i 23 kromosoma od oca, od kojih svaki nosi po jednu inačicu (takozvane alele) svakoga od oko 22 000 gena genoma čovjeka. Ako smo naslijedili neku promjenu u jednom od dva alela nekoga gena ona ostaje s nama cijeli život, ne možemo to promijeniti. No, u molekuli DNA i nekim malim kromosomskim proteinima nalaze se i kemijske oznake koje govore genima kako da se ponašaju. Neke oznake kažu genu da bude ugašen, da ne radi ništa, a druge oznake govore genu da mora biti upaljen i raditi svoju zadaću. Znači, te oznake diktiraju ‘ponašanje’ naših gena. Ispravne epigenetičke oznake stavljaju se na gene tijekom razvoja fetusa još u trbuhu majke, i one određuju koji će geni biti upaljeni ili ugašeni u različitim tipovima stanica ljudskog tijela što nas čini vrstom koja jesmo – Homo sapiens. No, tijekom odraslog života čovjeka može doći do nepravilnih promjena tih oznaka pod utjecajem raznih okolišnih čimbenika – unosa različitih štetnih kemikalija u organizam hranom, vodom, lijekovima, pušenjem.

Epigenetičke oznake se mijenjaju i zbog promjena unutarnjeg okoliša – poremećaja metabolizma, lučenja hormona i neurotransmitera – opet kao odgovor na način života. Prekomjerni unos hrane, procesirana hrana u kojoj se nalaze različiti štetni aditivi, nedostatak tjelovježbe ili pak kontinuirani stres, loše psihičko stanje, čimbenici su koji mogu promijeniti epigenetičke oznake, a time i ponašanje naših gena u lošem smjeru. U ljudskoj populaciji tek je 5% bolesti uzrokovano mutacijama u genima, a čak 95% ljudi ima šansu za zdrav i dug život. Ipak, puno više od 5% populacije obolijeva i umire prije vremena i to najčešće od posljedica bolesti poput dijabetesa, kardiovaskularnih, autoimunih i upalnih bolesti, te raka. To su bolesti koje se ne mogu objasniti isključivo lošim genima, već kombinacijom genotipa i nakupljanja epigenetičkih promjena tijekom života u interakciji s okolišem.

Uzbudljiva je činjenica da su epigenetičke promjene, za razliku od genskih mutacija, reverzibilne pa promjena načina života može vratiti loše stanje na staro. Međutim, nakupljanje lošeg ‘ponašanja’ nekoliko desetaka pa i stotina gena ili pak samo nekoliko ključnih gena, rezultirat će ozbiljno narušenom homeostazom organizma koja dovodi do kronične bolesti. Bolest se ne javlja odmah, ona nam daje znakove koje mi nažalost uglavnom ignoriramo.

Je li se mijenjao životni vijek ljudi? S kojim se ključnim rizicima danas suočavamo u promjeni načina života?

Maksimalni životni vijek pojedinca zapravo se nije promijenio s razvojem civilizacije. Postoje podaci koji ukazuju na to da su još u starom Rimu neki ljudi su doživjeli 70, 100 i više godina. Međutim, promjena načina života, dostupnost kvalitetnije hrane, manje težak fizički rad, nestanak nekih bolesti zbog razvoja cjepiva, progres u medicini, te bolja zdravstvena skrb, produžili su očekivanu prosječnu životnu dob čovjeka, tj. veći broj ljudi živi puno duže nego prije u povijesti. Dok je 1941. godine očekivana životna dob za žensko dijete iznosila je 41, odnosno za muško dijete 40 godina, u 2016. godini ona raste za žene na 83, odnosno za muškarce na 79 godina. Način života će u današnje doba sigurno omogućiti nekim ljudima da dožive i preko 100 godina i tu epigenetika igra veliku ulogu.

Znanstveni članak objavljen 2015. godine u časopisu Nature pokazao je da samo četiri faktora – pušenje cigareta, pretjerana tjelesna masa, nedostatak tjelesne aktivnosti i prekomjerna konzumacija alkohola – povećavaju rizik od obolijevanja od raka za čak 60%. Najveći faktori rizika za razvoj multifaktorijalnih bolesti u našem modernom načinu života su prekomjerna težina, naročito središnja gojaznost, te manjak kretanja. Zapadnjački način prehrane koji uključuje veliki unos mesa, rafiniranih ulja i šećera, te visokokalorične procesirane hrane dokazano mijenja uzorak metilacije DNA i izaziva kroničnu upalu niske razine, što je zapravo pojava koju zamjećujemo i tijekom starenja. Ovaj podatak ukazuje jasno da gojaznost nije samo rezultat energijskog disbalansa već da su u stanje gojaznosti uključeni različiti epigenetički mehanizmi u interakciji s genskom pozadinom i lošom kvalitetom ishrane.

Koje je rješenje?

Tjelovježba je važna isto koliko i prehrana. Fascinantan primjer je istraživanje provedeno na velikoj kohorti ljudi s dijabetesom tipa 2 koje je pokazalo da samo 20 minuta svakodnevnog vježbanja drastično smanjuje simptome, te još važnije „popravlja“ rad gena uključenih u mišićni metabolizam i regulaciju glukoze. Opet, radi se o epigenetičkom mehanizmu, metilaciji DNA, koja se vježbanjem vratila na prvobitno stanje čime se popravio rad gena uključenih u pravilni transport glukoze u stanicama gušterače. Osim toga, za tu promjenu metilacije DNA odgovorne su kontrakcije mišića prilikom tjelovježbe pa je ovo istraživanje pružilo molekularni dokaz za izreku ‘tjelovježba je medicina’.

Trenutno je najaktualnija bolest Covid-19. Korelira li životni stil s tom bolešću?

Iako još uvijek ostaje puno nepoznanica oko bolesti Covid-19, istraživanja su dokazala da su najveći faktori rizika kronološka dob i prekomjerna težina, uz za sada još nerazjašnjene genetičke predispozicije. Međutim, čini se da je najveći faktor rizika biološka dob, odnosno unutarnje stanje organizma bez obzira na kronološke godine. Prije nekoliko mjeseci ugledni časopis English Journal of Sports Medicine objavio je retrospektivno istraživanje provedeno na oko 48.000 osoba koje su tijekom 2020. godine preboljele Covid-19, te je pokazano da je težina simptoma jasno korelirana s nedostatkom tjelesne aktivnosti tih osoba.

Iako nema eksperimentalnog dokaza, ova studija sugerira da životni stil kroz epigenetički make-up ima veliku ulogu u različitom načinu manifestacije bolesti Covid-19 u različitih ljudi. Znanost je jako napredovala u smjeru proučavanja velikih kohorti ljudi sa specifičnim bolestima, ali i kohorti zdravih ljudi, praćenju njihovog stila života i mjerenju njihove biološke dobi u odnosu na kronološku. Kronološka i biološka dob ne trebaju se poklapati pa čovjek od 70 godina može biti biološki mlađi i preko 30 godina, ali i obrnuto. Iako su poznati neki geni koji određuju dugovječnost, ipak stil života igra veliku ulogu u održanju pravilnog rada gena kroz održavanje pravilne epigenetičke informacije, te se time postiže velika šansa za zdravo starenje gdje ostajemo funkcionalni u dubokoj starosti. Danas je to prioritet i u fokusu je istraživanja novog fascinantnog područja znanosti – biologije starenja.

Možemo li na temelju svega navedenog predvidjeti hoćemo li u budućnosti živjeti duže?

Istraživanja u biomedicini nažalost pokazuju da ljudska vrsta zadnjih 20-ak godina postaje sve bolesnija, a krivulja rasta očekivane životne dobi je stala nakon gotovo linearnog rasta zabilježenog posljednjih 100 godina. Nastavljanje tog trenda dovelo bi do porasta od još 30 godina u sljedećem stoljeću, no sadašnja je predikcija znanstvenika da će životni vijek generacije naše djeca biti kraći od našeg životnog vijeka. Razlog tome je previše procesirane hrane i premalo kretanja. I životne navike trudne majke su od iznimne važnosti jer već tada dijete dobiva svoju „epigenetičku sudbinu“ koja može odrediti visoki rizik za multifaktorijalne kronične bolesti. Zabrinjava podatak da je u SAD 1960. godine jedna od 100 osoba imala dijabetes, 1995. jedna od 50, 2015. jedna od 8, a čak 70% ljudi s dijabetesom razvije kardiovaskularne bolesti.

Što se vašeg znanstvenog rada tiče – kako je on tekao, te s kojim ste se izazovima suočavali? Od projekata, financijskih sredstava, mogućnosti… Nailazite li na podršku u znanstvenoj okolini?

Zadnjih 10 godina donijela sam na PMF 5 milijuna eura, uglavnom iz EU fondova. Malo znanstvenika u Hrvatskoj raspolaže tolikim novcem, a glavni razlog tome je što se naši znanstvenici slabo povezuju s inozemnim istraživačkim grupama. Velike projekte možete dobiti samo ako ste dio velikog znanstvenog konzorcija kojeg čine znanstvenici s dobrim referencama. Bez znatnih financijskih sredstava nema niti kvalitetnog znanstvenog istraživanja. Najteže je zaraditi prvi milijun, no kad jednom naraste, rastete sve brže pa je moj zadnji projekt CRISPR CasMouse, težak 6 milijuna kuna, nagrada za sve dosad postignute rezultate. Naime, ovaj projekt financiran od strukturnih fondova EU dobila sam bez internacionalnih konzorcija, sama u suradnji s kolegom Gajevićem sa zagrebačkog Medicinskog fakulteta.

S tim novcem opremila sam veliki laboratorij u kojem se osim osnovne opreme za molekularno-biološka istraživanja nalazi i specifična, skupa oprema za epigenetička istraživanja. Neke komade opreme prva sam kupila u Hrvatskoj i mnogi istraživači s različitih institucija u Hrvatskoj dolaze raditi u moj laboratorij specifične analize. Svi moji doktorandi i poslijedoktorandi plaćeni su isključivo s mojih EU projekata. Iako zvuči idilično, u svakom poslu ima problema. Primjerice, prije tri godine morala sam naći prostor gdje ću preseliti Laboratorij za epigenetiku. Naime, s toliko opreme i brojnom istraživačkom grupom nisam više imala dovoljno prostora na ZMB-u. Moram priznati da nisam imala preveliku podršku Biološkog odsjeka u to vrijeme kada sam tražila da mi se na neki način osigura veći prostor. Kod nas još uvijek vlada mentalitet „svima isto“, a ne onaj „prema zaslugama“, kao u uređenim državama. Stoga sam sama morala smisliti kako će moj Laboratorij dalje efikasno funkcionirati i preselila sam ga u prostore inkubacijskog centra za bioznanosti (Biocentar).

Naime, ako ne možete efikasno raditi ne možete niti isporučiti ono što ste se obvezali potpisanim projektima za koje ste dobili veliki novac. Potpisnik je uvijek ustanova i ona je teorijski odgovorna za isporuku rezultata, no u praksi je odgovoran voditelj projekta. Tu dolazimo do apsurda gdje ustanova previše ne mari za problem, već se istraživač sam mora snaći pa skupi najam plaćam sama iz neizravnih sredstava mojih EU projekata. Moram priznati da je to bio odvažan potez, imala sam zbog toga dosta problema s prijašnjim čelnicima Biološkog odsjeka i PMF-a, no u ovom momentu sve izgleda optimističnije s dolaskom nove uprave koja ima znatno više razumijevanja i sluha za vrhunsku znanost.

Također, u provedbi svojih projekata konstantno sam suočena s izazovima koji se odnose na administraciju projekata. EU novac najmanje iskoriste zemlje koje ga najviše trebaju, a Hrvatska je u toj grupi. Uglavnom je razlog tome nespremnost ustanova na koje su projekti dovedeni da ih poprate. U službama Fakulteta premalo je kadra, a također premalo je izučenog kadra za administraciju EU projekata, te su ti projekti veliko opterećenje za fakultete. Problem je i u provedbenim tijelima koja su vrlo stroga u kontroli provedbe projekata pa se čini kao da je svrha ispunjavanje pravila, a ne sama svrha projekta – postizanje rezultata. Unatoč svim tim izazovima, uspijevam raditi vrhunsku znanost u Hrvatskoj, objavljivati u vrhunskim časopisima te sam time prepoznata u svjetskoj znanstvenoj zajednici.