Virusni vektori – sredstva za isporuku lijekova, omogućili su istraživačima i kliničarima da razviju moćne platforme za liječenje i radikalno su promijenili lice medicine. U posljednjih 5 godina područje genske terapije zabilježilo je val lijekova temeljenih upravo na virusnim vektorima koji su stekli regulatorno odobrenje u različitim indikacijskim područjima medicine.

Među njima je i lijek voretigen neparvovek čije je ime u globalnim razmjerima sastavnica prestižnih aktivnosti Klinike za očne bolesti Kliničke bolnice Sveti Duh u Zagrebu, nakon što je u srpnju 2020. certificirana kao prvi Centar izvrsnosti za provedbu genskog liječenja nasljednih distrofija mrežnice u istočnoj i jugoistočnoj Europi.

Ovim je uspjehom Hrvatska postala šesta zemlja u svijetu – nakon SAD-a, Francuske, Ujedinjenog Kraljevstva, Njemačke i Izraela, u kojoj je oboljelima omogućeno liječenje navedenim lijekom u specijaliziranom centru Klinike za očne bolesti KB Sveti Duh.

Prema ravnatelju Svetog Duha Mladenu Bušiću, prvi puta u povijesti medicine oboljelima od pigmentne retinopatije i Leberove kongenitalne amauroze – genetskih nasljednih bolesti oka s dokazanom mutacijom gena RPE65 koje rezultiraju sigurnom sljepoćom već u prvim godinama života, omogućeno je liječenje i sprečavanje dosad neminovne sljepoće! Krajem ljeta 2020. genskom terapijom liječena su prva dva hrvatska pacijenta, a zatim u prosincu iste godine jedan hrvatski i dva slovačka pacijenta.

“Ishodi liječenja se prate kontinuirano, a već nakon tromjesečnog razdoblja možemo istaknuti kako smo izrazito zadovoljni uspjehom provedene terapije i poboljšanja funkcionalnog vida u naših bolesnika.

S jedne strane riječ je o objektivnim testovima čiji rezultati nam daju razloga za zadovoljstvo, a s druge strane, još više, subjektivni dojam pacijenata i njihova radost čine nas ponosnima na našu ulogu u provedbi terapije”, kaže profesor Bušić.

Doživotna učinkovitost

Voretigen neparvovek je lijek koji se primjenjuje za liječenje odraslih osoba i djece s gubitkom vida uzrokovanim nasljednim distrofijama mrežnice (engl. Inherited Retinal Dystrophies – IRD), pigmentnom retinopatijom (RP) i Leberovom kongenitalnom amaurozom (LCA), rijetkim genetskim poremećajima mrežnice, uzrokovanih mutacijom gena RPE65. Za enzim koji je ključan u vidnom ciklusu, tj. za nastanak slike na mrežnici, navedeni gen je ‘okidač’, jer ga on proizvodi.

Donedavno neizlječive, ove nasljedne, genetski uzrokovane bolesti, najčešće se manifestiraju u ranom djetinjstvu. Karakterizira ih smanjena sposobnost mrežnice da reagira na svjetlo, zbog čega je moguće zamijetiti da se takva djeca boje mraka i slabije snalaze u uvjetima manjeg osvjetljenja. Dolazi do postupnog gubitka vida koji završava sljepoćom, najkasnije u četvrtom desetljeću života.

Do tada, zbog ozbiljnih teškoća s vidom, ovi bolesnici gube samostalnost u obavljanju svakodnevnih obaveza i imaju smanjenu kvalitetu života. Lijek Luxturna® je vektor koji sadržava zdravu kopiju gena RPE65 umotanu u kapsulu virusa. Kada se lijek Luxturna® instilira u oko, kako pojašnjava naš sugovornik, virus zarazi žive stanice mrežnice zdravim genom RPE65.

Time je omogućeno stanici da proizvodi enzim koji nedostaje što osigurava normalno funkcioniranje ciklusa vida, a napredovanje bolesti je zaustavljeno. Vrsta virusa koja je upotrijebljena u ovom lijeku je AAV (adeno-pridruženi virus), i prema prof. Bušiću, on se ne integrira u genom čovjeka, što značajno pridonosi sigurnosnom profilu lijeka.

“Jednokratna aplikacija genskog materijala upakiranog u AAV u svrhu obnavljanja normalne funkcije stanica, jedna je od najuzbudljivijih stvari koja nas očekuje u budućnosti u liječenju i drugih nasljednih bolesti! Nasljedne distrofije mrežnice danas je moguće liječiti zahvaljujući dostupnosti inovativne genske terapije koja je u liječenju pacijenata s mutacijom gena RPE65 pokazala iznimne rezultate”, ističe prof. Bušić.

Klinika je certificirani Centar izvrsnosti za liječenje nasljednih bolesti mrežnice, Referentni centar za dječju oftalmologiju i strabizam…/PD

Dodaje da je lijek Luxturna® ispitivan od 2012. u sklopu kliničke faze 3 koja je obuhvatila 31 bolesnika s nasljednom retinalnom distrofijom uzrokovanom mutacijama gena RPE65. Glavna mjera učinkovitosti bila je uspješnost bolesnika na testu mobilnosti gdje se od njih tražilo da se kreću određenim poligonom s preprekama u uvjetima različitog osvjetljenja.

Ovaj test objedinjuje nekoliko funkcija: uz centralnu vidnu oštrinu, to su i kontrastni te periferni vid, a različitim uvjetima osvjetljenja stimulira se svakodnevni život od zore do mraka. Nakon godinu dana liječenja, bolesnici koji su primali lijek Luxturna® značajno su poboljšali funkcionalni vid u odnosu na one koji ga nisu primali te su mogli bolje funkcionirati u svom svakodnevnom životu. Poboljšanje vida bolesnika zadržalo se i danas.

Općenito, smatra se da je učinkovitost ovog jednokratnog liječenja doživotna. Godine 2017. Američka agencija za hranu i lijekova (FDA) u Sjedinjenim Američkim Državama odobrila je lijek Luxturnu®. Isti je prvi put primijenjen u SAD-u 2018., a u Europi 2019. u Francuskoj. Od 2020. gensko liječenje se provodi u Ujedinjenom Kraljevstvu, Njemačkoj i Hrvatskoj, te i u Izraelu.

Izvođenje ove vrste operacije, kao i funkcionalnost lijeka sastoji se, laički pojednostavljeno, u sljedećem: sintetizirani, zdravi gen, umotan u kapsulu AAV dostavlja se kirurškim putem do preostalih živih stanica mrežnice na pozadini oka, čime se u konačnici nadomješta funkcija bolesnog, oštećenoga gena, i tako osigurava zaustavljanje bolesti.

Zdravi gen ubacivanjem u stanice oka ne utječe na funkcionalnost preostalih gena u stanici, a lijek se primjenjuje jednokratno; prvo u jedno, a zatim u razmaku od najmanje 6 dana i u drugo oko, i njegov je učinak, smatra se, doživotan.

U postupku liječenja bolesnici primaju imunomodulatorne lijekove (lijekove koji smanjuju aktivnost imunološkog sustava, prirodne obrane tijela) 3 dana prije aplikacije lijeka Luxturna® u prvo oko, kako bi se smanjio rizik da će tijelo odbaciti lijek. S tim postupkom nastavlja se tijekom sljedećih 14 dana.

Cjelokupni proces liječenja je standardiziran u svim certificiranim centrima, a time je zajamčena jednaka uspješnost liječenja u cijelom svijetu. Sam postupak certificiranja Klinike za očne bolesti Kliničke bolnice Sveti Duh trajao je godinu dana, a za status centra izvrsnosti, ustanova koja provodi postupak liječenja mora imati vrhunske stručnjake različitih profila, subspecijaliste dječje oftalmologije, retinologe, najmanje tri vitreoretinalna kirurga s višegodišnjim iskustvom u operacijama stražnjeg segmenta oka, magistre farmacije i visokoeducirano sestrinsko osoblje te medicinske genetičare što Klinika ostvaruje kroz suradnju sa Zavodom za medicinsku genetiku Klinike za dječje bolesti Zagreb i Kliničkog bolničkog centra Zagreb.

Sintetizirani zdravi gen, umotan u kapsulu AAV unosi se do preostalih živih stanica mrežnice čime se nadomješta funkcija bolesnog, oštećenoga gena/PD

Ekspertni tim za liječenje nasljednih bolesti mrežnice čine prof.dr.sc. Mirjana Bjeloš, dr.med., voditeljica Certificiranog Centra za liječenje nasljednih bolesti mrežnice; prof.dr.sc. Mladen Bušić, prim. dr. med., predstojnik Klinike za očne bolesti i ravnatelj Kliničke bolnice Sveti Duh; vitreoretinalni kirurzi prof.dr.sc. Damir Bosnar, dr. med., dr.sc. Borna Šarić, prim. dr. med i doc. dr. sc. Jurica Predović, dr. med.; Leon Marković, dr.med., voditelj farmaceutskog tima; Biljana Kuzmanović Elabjer, prim. dr. med., zamjenica predstojnika Klinike za očne bolesti Kliničke bolnice „Sveti Duh“ ; Ana Marija Sekulić, bacc. med. tech. glavna sestra Centra i magistre farmacije Gabrijela Kos, mag.pharm. i Lucija Tominović Gjivić, mag.pharm.

Osim ljudskih resursa, Klinika je zahvaljujući kontinuiranoj potpori svog vlasnika i osnivača Grada Zagreba, opremljena najmodernijim uređajima potrebnim za praćenje napretka i liječenja nasljednih distrofija mrežnice.

Tijekom perioda certificiranja, 15-ak stručnjaka iz cijelog svijeta dolazilo je na Kliniku verificirati njezinu kadrovsku te tehnološku opremljenost, kao i ekspertnost tima koji će provoditi gensku terapiju, upravo kako bi se osigurali jednaki uvjeti primjene lijeka u cijelom svijetu.

Dostupna na teret HZZO-a

Za uspješnost liječenja ovih pacijenata ključno je, ističe primarijus, na vrijeme postaviti točnu kliničku, a zatim i genetsku dijagnozu bolesti putem genetskog testiranja, kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li mogućnost liječenja mrežnične distrofije primjenom genske terapije.

Danas je naime moguće liječiti samo distrofije uzrokovane mutacijom gena RPE65, a osim toga bolesnik mora imati i dovoljno živih stanica koje će moći preuzeti zdravi gen, i tako obnoviti ciklus vida.

Zato je ključno dijagnozu postaviti što ranije u životu bolesnika. Što se trenutačnog odaziva potencijalnih korisnika tiče, u smislu postavljanja kliničke i genetske dijagnoze bolesti mrežnice, on je očekivano visok. Procjenjuje se da u Hrvatskoj boluje oko 800 do 1000 osoba od nasljednih distrofija mrežnice, a za one kojima je uzrok bolesti mutacija RPE65 gena, inovativna terapija dostupna je na teret Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje.

Genetsko testiranje pacijenata s potvrđenom distrofijom mrežnice neophodno je za identifikaciju onih pacijenata na koje se može primijeniti ovo inovativno terapijsko rješenje. Oboljelima od nasljednih distrofija mrežnice, testiranje omogućuje dobivanje vrijednog genetskog profila, uključujući i slučajeve kad bolest nije uvjetovana mutacijom RPE65 gena.

“Svaka spoznaja o genskoj bolesti iznimno je vrijedna jer očekujemo kako će u skorijoj budućnosti biti dostupne učinkovite inovativne terapije i za liječenje nasljednih distrofija mrežnice koja nisu uvjetovane mutacijom RPE65 gena.

To znači da pristupom genetskom testiranju i pacijenti pridonose razvoju medicine i novih terapijskih rješenja. Ako precizno znamo uzroke pojedinih bolesti, znanost može tražiti medicinska i terapijska rješenja”, kaže prof. Bjeloš.

Svako daljnje educiranje o ovoj problematici uvijek pomaže cjelokupnom procesu liječenja. Za sve informacije pacijenti se mogu javiti na email adresu genska.terapija@kbsd.hr te na telefon 01/3709-463.

Klinika za očne Kliničke bolnice Sveti Duh tijekom 2019. godine postala je Suradni centar Svjetske zdravstvene organizacije za dječju oftalmologiju kao jedina klinika u zdravstvenoj mreži Republike Hrvatske.

Navedeni uspjeh je zapravo kruna desetogodišnjeg puta od uvođenja Nacionalnog preventivnog programa ranog otkrivanja slabovidnosti, preko Referentnog centra Ministarstva zdravstva za dječju oftalmologiju i strabizam i prvog Registra ranog otkrivanja slabovidnosti u svijetu, do, u konačnici, certificiranog Centra za liječenje nasljednih bolesti mrežnice.